Consilience

來自蘇格蘭的 David O'Hagan教授，在2002年的 Nature雜誌 (Nature 2002, 416, 279)，發表了世界上第一個氟化酵素 (Fluorinase)，引起世人的關注。最近他們與 UC San Diego 的 Bradley S. Moore 教授合作，利用基因工程的方法將這個Fluorinase基因插到一種深海細菌 (Salinospora tropica) 的DNA當中，促使這細菌生產含氟的抗癌藥物 (salinosporamide A)，並發表在最近一期的 J. Nat. Prod. (DOI: 10.1021/np900719u)。

這是一個相當fancy的方法，利用生物可以大量生產抗癌藥物，製藥公司也可以大大降低成本。

有人統計自然界存在的含氟natural products大約才四十個左右，因此氟化酵素少之又少，然而為什麼氟化酵素這麼值得一提呢? 因為氟在藥物化學上是一個非常重要的元素，目前已知的藥物中就有15%帶有氟，氟在藥物設計上有下列幾項優點:

1. 氟原子的半徑很小，因此在藥物結構上以氟取代氫原子時，目標蛋白仍然可以辨認這個藥物。

2. 氟是電負度最大的原子，對分子的 lipophilicity 和 pKa影響很大，因此藉著氟可以調整藥物的 solubility 和 oral bioavailability。

3. 氟可以提供藥物和目標蛋白質間的作用力，例如 C-F...H-C 或 C-F...C=O可以提供藥物在蛋白質 hydrophobic pocket的作用力，增加藥物對蛋白質的結合力。

4. C-F鍵很穩定，不易在生物體內被代謝。

然而也因為以上的性質，造成合成含氟化合物的困難，目前有機合成含氟化合物可以用以下幾種試劑:

A. Nucleophilic agents

B. Electrophilic agents

C. Reagents to introduce CF 3 groups.

但是由於這些試劑都太貴了，有些還需要非常極端的反應條件，因此在製藥工業上並不實用。

如今David O'Hagan等人的研究，提供了合成含氟抗癌藥的一個新方法，詳細的機制如下:

本來這個細菌製造出來的salinosporamide A，分子上帶的是氯原子，是經由一種稱為salL的氯化酵素所負責。salinosporamide A被證實具有抗癌的效果，如果能將氟取代氯，則這個化合物可能更具有藥物價值。

因此David O'Hagan等人就用 Fluorinase 基因取代細菌內的salL基因，Fluorinase 可以催化F離子當作nucleophile與S-adenosyl-L-methionine (SAM) 反應，產生5′-fluorodeoxyadenosine (5′-FDA)，在細菌內經過一連串的合成反應，最後產生帶氟的salinosporamide A。

然而這樣的方法製造藥物的效率並不高，主要是因為細菌對於外加的F離子太敏感，太高濃度的F離子會殺害細菌，因此這個方法要應用在製藥工業上，看來還有很長一段路要走。