Consilience

話說自從搬到蘇黎世之後，公事及雜事纏身，而放假時總是有很多地方可以玩，實在無暇寫 Blog，雖然生活上一直看到有趣的研究及文章想跟大家分享，不過總是力不從心，想想上次發文已經是半年前了，我想讀者們可能早就把這 Blog從 Google Reader或我的最愛給剔除了吧? 由於最近瑞士開始下雪了，我也沒地方好去，所以決定讓這個 Blog再復活。上面這張照片是我去日內瓦的 CERN (歐洲核子研究組織)所拍的照片，這裡也就是大家所熟知，世界最強大的大型強子對撞器 (LHC) 所在地，也是丹布朗的小說“天使與魔鬼”裡提到WWW的發源地，如果你想讓你的小孩立志當物理學家，帶他們來這裡參觀就對了。

好的，今天不是來寫遊記的，其實是因為最近看到一篇好文章，不跟各位分享實在對不起大家，這篇是 C. Ronald Kahn發表在新英格蘭醫學期刊的文章，題目是“如何挑選好的研究題目”，有鑑於一些菜鳥研究學者總是提不出好的研究計劃，以至於申請不到 NIH 或 NSF的經費，因此他提出了一些步驟，讓我們一一檢視自己所做的研究是不是夠格稱為好的研究題目，雖然文章已經有十幾年歷史，不過今天看來還是非常受用的。

所謂好的研究題目有下列兩項特點：

1. 首先，你的題目必須問重要的問題！假如你一開始就問了不重要的問題，那麼不管你的實驗再周密，數據再精密，你的題目也不能成為好的研究。

2. 你的題目必須要有發展的潛力。最好能創造新的知識，提供新的思考方式，並且在這個領域有繼續發展的潛能。

最近醫學界有一個很重大的新聞，就是 RNAi成功地進行人體試驗了，文章發表於今年三月的 Nature (Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles)，當我看到作者是加州理工的 Mark E. Davis，我才赫然想起去年聽過他的演講。其實在當初這篇 paper出來時我就想寫 blog了，無奈前陣子遇到一年一度的 Committee meeting，被教授轟炸結束後又懶得動腦，一度呈現半腦死狀態，因此拖到現在才來寫。

所謂 RNAi (RNA interference, RNA干擾)，其原理是將小片斷的 RNA (Short interfering RNA，簡稱 siRNAs)送到目標細胞中，或是將雙股的 RNA (dsRNA)送到目標細胞後，dsRNA會被一種名為 Dicer的酵素分解成許多小片斷 siRNAs，這些 siRNAs會結合到特定序列之 mRNA上，引發 mRNA的降解，使mRNA無法轉譯蛋白質，造成該特定基因"沈默 (gene silencing)"，也就是間接抑制基因的表現，使基因失去功能。因此若能用 RNAi的方法抑制癌症基因的表現，將會是很有潛力的癌症療法。

這個技術的困難點在於如何成功地將 RNA運送到目標細胞中，Mark E. Davis實驗室發展出奈米粒子運送系統  (nanoparticle-delivery system)可以將RNA運送到目標細胞中，這個奈米粒子炸彈的成分包含： 1. cyclodextrin-based polymer (CDP)；2. 一種 human transferrin (TF)蛋白質，可以與癌細胞表面的 TF receptors (TFR)結合；3. 一種親水性的高分子 (polyethylene glycol (PEG)，用來增加奈米粒子炸彈在生物體內的穩定；4. 可以抑制致癌基因ribonucleotide reductase M2 (RRM2)的 siRNA。

然後將這個奈米粒子炸彈以21天內4次，每次進行30分鐘靜脈注射的方式，打到三個 Melanoma癌症病人體內：

之後觀察癌症病人的組織切片，癌症結果發現，癌組織中的 RRM2 mRNA表達量和 RRM2蛋白表達量均比正常組織的低，這表明 siRNA的確在發揮 RNAi的作用。

迷思一：中國很快就會取代美國成為世界最強大的經濟體
迷思二：中國掌握美國債券意味著該國可以在經濟談判中把華盛頓當成人質
迷思三：中國要降低其貿易順差最重要的事是讓人民幣升值
迷思四：中國對資源的渴求正在吸乾這個世界，並且是全球暖化的罪魁禍首
迷思五：中國的經濟成長主要是透過殘酷地剝削廉價勞工而得來的

作者: buteo (找尋人與人的鍵結) 看板: Chemistry
標題: [好文] 愚笨在科學研究上的重要性
時間: Sun Apr 18 20:52:20 2010

http://jcs.biologists.org/cgi/content/full/121/11/1771
原文發表在Journal of Cell Science

昨天 Science在網站上發布一則驚人的消息，他們決定與 Nature合併了，從此結束多年的競爭。(Science, Nature Team Up on New Journal)

至於合併後新期刊的名字，是要叫做 Scientific Nature 或是 Natural Science，則要大家傳簡訊投票。當我為這個消息興奮不已，準備找出傳簡訊的方法時，暗暗覺得不對勁。

首先是這段：

In a novel revenue system funded by a grant from Facebook, preprints will be posted on a special social networking Web site where scientists registered in the newly created Faculty of a Million (trademark pending) can vote for acceptance by pressing a "Like" thumbs-up button or reject the paper by pressing a “Dislike” button. Each vote will cost $1/£1 and multiple votes are allowed. "There's been criticism that peer review is too elitist, so we're using the wisdom of the crowds," says Aima Jouk, the journal’s new managing editor.

靠！什麼時候 Facebook開始贊助 Science了?! 生意也做太大了吧?

熊貓爬樹摔下去，結果見笑轉生氣～

超可愛的

最後還有熊貓終極奧義～熊貓無雙

http://www.fiercepharma.com/special-reports/top-10-layoffs-2009

在這波金融風暴中，最歹年冬的就屬製藥業了，2007年起，世界各大藥廠便開始瘋狂裁員，由於新藥上市的節奏跟不上老藥專利過期帶來的競爭速度，FDA批藥速度放緩，加上2009年三起巨型併購案，更是讓製藥業的裁員風暴愈演愈烈。收購惠氏 (Wyeth)的輝瑞 (Pfizer)和收購先靈葆雅 (Schering-Plough)的默克 (Merck & Co.)，分別位居裁員人數的一二名。最值得關注的是，另一起併購案的兩大主角羅氏 (Roche)和基因泰克 (Genentech)沒有出現在榜單上，而且這兩家公司到目前為止也沒有正式宣佈裁員的相關資訊。

這些數字反映出這些製藥巨頭們正在採取一切措施因應迫在眉睫的危機，在接下來的幾年內，一些利潤較高的藥物即將失去專利保護，遭受學名藥 (generic drugs)的衝擊。這種情況造成了銷售部門被大量裁減，而且近年來銷售部門被裁減的速度非常驚人。

根據人力資源公司Challenger、Gray & Christmas所公佈的資料，截至2009年10月，製藥產業裁員人數為58696人，比2008年全年裁員的人數至少多15000人。以下是世界各藥廠裁員的前十名:

1. 輝瑞 (Pfizer)

當一個科學家強到一個程度時，就會開始試著解決科學最基本的問題，這些問題往往困擾了人類好幾個世紀，譬如: 生命的起源為何? 第一個生物分子是怎麼來的?

有機界神仙級的人物，哥倫比亞大學的 Ronald Breslow 也不例外 (他其中一個學生是2005年諾貝爾獎得主 Robert Grubbs，就知道這個人有多牛了)。他最近來我們化學系演講，題目是 "The Origin of Homochirality on Prebiotic Earth"，大家無不興致盎然，果然到了那天，整個演講廳連個可以站的地方都沒有。聽完演講果真沒令人失望，除了佩服他這麼老了還對科學充滿熱忱，也不得不讚嘆，當一個人化學強到某種等級時，是如何使用最簡單的化學原理來解決困擾科學家多時的基本問題。

他最近試著解決的問題就是: 分子的手性從何而來? 為什麼所有組成蛋白質的胺基酸都是 L form，而組成DNA的核糖都是 D form?

關於生命的起源有許多學說，目前較多人支持的就是"自然發生說"跟"星體起源說":

"自然發生說"是如何解釋胺基酸的由來呢? 最有名的實驗莫過於 Miller-Urey experiment，就是我們小時候在自然課本看到有一個人在玻璃圓球裡面裝一些地球原始的氣體，然後電一電就會產生胺基酸的那個實驗:

自從Peter G. Schultz從Science撤稿之後，大家就在等待他們是否可以證明用Unnatural amino acid Mutagenesis的方法來製造醣化蛋白質。不過現在要製造醣化蛋白質多了一個新方法，由馬里蘭大學跟瑞士ETH合作的一篇paper (Nature Biotechnology 2010)，他們將特殊基因導入大腸桿菌，促使大腸桿菌製造醣化蛋白質，其原理如下:

之前科學家一直以為蛋白質的 N-linked 醣化只會發生在真核生物，因此在利用大腸桿菌表現蛋白質時，是很難做 N-linked 醣化蛋白質的，後來科學家發現了一個會製造 N-linked 醣化蛋白質的原核生物，叫做空腸彎曲桿菌 (Campylobacter jejuni)，2002年時，ETH 的 Markus Aebi 實驗室將 Campylobacter jejuni 內負責醣化的酵素基因做成 plasmid 導入大腸桿菌，

使大腸桿菌製造出 N-linked 醣化蛋白質，並發表在Science (Science 2002, 1790 - 1793)。

然而這樣的方法只能做出Campylobacter jejuni 的醣序列 (GalNAcα1-4GalNAcα1-4(Glcβ1-3)GalNAcα1-4GalNAcα1-4GalNAcα1-3Bacβ1-NAsn)，跟原核生物的醣序列是完全不同的，如果將這種醣化蛋白質打入體內會引起強烈的免疫反應，因此限制了這個方法的應用。

不過最近他們找到解決辦法了，請看下圖:

這漫畫是從PHDCOMICS轉來的，只能說....實在太中肯了!!

淚推~

來自蘇格蘭的 David O'Hagan教授，在2002年的 Nature雜誌 (Nature 2002, 416, 279)，發表了世界上第一個氟化酵素 (Fluorinase)，引起世人的關注。最近他們與 UC San Diego 的 Bradley S. Moore 教授合作，利用基因工程的方法將這個Fluorinase基因插到一種深海細菌 (Salinospora tropica) 的DNA當中，促使這細菌生產含氟的抗癌藥物 (salinosporamide A)，並發表在最近一期的 J. Nat. Prod. (DOI: 10.1021/np900719u)。

這是一個相當fancy的方法，利用生物可以大量生產抗癌藥物，製藥公司也可以大大降低成本。

有人統計自然界存在的含氟natural products大約才四十個左右，因此氟化酵素少之又少，然而為什麼氟化酵素這麼值得一提呢? 因為氟在藥物化學上是一個非常重要的元素，目前已知的藥物中就有15%帶有氟，氟在藥物設計上有下列幾項優點:

1. 氟原子的半徑很小，因此在藥物結構上以氟取代氫原子時，目標蛋白仍然可以辨認這個藥物。

2. 氟是電負度最大的原子，對分子的 lipophilicity 和 pKa影響很大，因此藉著氟可以調整藥物的 solubility 和 oral bioavailability。

"In the Pipeline"一直是我喜歡的化學部落格，他不僅討論最新的藥物化學研究，而且還有目前的製藥產業發展，對於化學研究者非常實用，部落格的作者Derek Lowe本身也是有機化學的PhD，他以他待在有機實驗室多年的經驗，整理出自己的一套法則: "Lowe's Laws of the Lab"，作為有機實驗室的生存之道，有些雖然有點白爛，不過大致上都很中肯，在此分享給大家:

Lowe's Laws of the Lab:

法則一. You can never have too much starting material.

你的起始物永遠不夠用。 

法則二. Think Twice Before You Get Rid of the Old Route, or You Will Spend Months Saving Time.