Consilience

這一篇本來要講Resveratrol以及一些sirtuin activators藥物在治療糖尿病上的應用，然而事情卻有意想不到的發展。上一集我們提到，哈佛大學的David A. Sinclair發現了紅酒裡面的成分Resveratrol，具有延長低等生物壽命的功能，並且對於許多疾病也有療效，而且他們發現Resveratrol的主要機制是活化一種稱為sirtuins的酵素家族，這種酵素的主要作用是移除蛋白質上的乙醯基，進而影響一些與老化有關的基因表現。由於這個"天上掉下來的神藥"，Sinclair等人創立了Sirtris Pharmaceuticals這家公司，主要研究sirtuins這個酵素的機制並且設計跟Resveratrol作用類似的藥物。

在2008年，GlaxoSmithKline (GSK, 葛蘭素史克藥廠) 以天價七億兩千萬美元買下Sirtris Pharmaceuticals，想要搶下抗老化藥物這塊大餅，也讓創立Sirtris的科學家們因此大撈了一筆。

然而，代誌不是憨人所想的那麼簡單，我最近看到了C&E News的一篇文章，踢爆Resveratrol的研究可能是一場誤會，這讓GSK的這筆大投資瞬間變成笑柄，讓我們來看看到底發生了什麼事。

其實早在2005年就有人提出質疑，來自華盛頓大學的 Matt R Kaeberlein實驗室發現，Sinclair用來測試sirtuin酵素活性所用的substrate是螢光標記的peptides，然而當他們用非螢光peptides測試活性時，Resveratrol無法顯示出具有活化sirtuins的特性，所以Sinclair的實驗可能是一個false positive，然而這篇發在JBC的文章一出來，卻沒引起多大的重視，因為報章媒體早就把紅酒裡面這個神奇成分捧到天上去了，這篇吐槽的paper就像美麗女明星的不祥親戚似的，並沒有人鳥他。

 2009年9月另一家製藥公司Amgen發了一篇paper 繼續吐槽 (Chem Biol Drug Des 2009; 74: 619–624)，他們試了其他sirtuin的substrate，包括 p53-derived peptide substrate 和 acetylated PGC-1a，結果顯示Resveratrol並無法增加sirtuin的活性。

然後今年1月Pfizer (輝瑞藥廠) 也來補一刀 (J. Biol. Chem. 2010)，他們試了Sirtris公司號稱的一些sirtuin activators，如下圖:

他們用p53-derived peptide substrate 來測試酵素活性，也證明這些藥物都沒有活化sirtuin的功用，這簡直給 GlaxoSmithKline晴天一個霹靂，投資人這時候才開始發現事態嚴重，GSK的股價因而隨之下跌，其他藥廠也都在等著看好戲。

不過也不用悲觀太早，Sinclair在Nature的文章 (Nature, Vol 450, 29 November 2007)以肥胖老鼠為實驗對象，證明這些sirtuin activators對於第二型糖尿病的確具有療效，所以也許這些藥物是經由別的pathway影響到糖尿病，而且藥物也已經進入人體試驗階段了。不過現在看來，他們的確需要趕緊去找sirtuin以外的目標，才能擋住排山倒海的質疑聲吧。

 揪竟這七億兩千萬美元會不會是一場空呢? 我們拭目以待吧。